博芮健First-in-Class治疗阿尔茨海默病药物 获得美国FDA临床试验默示许可
浏览次数日期 : 2019-07-12

  上海博芮健制药有限公司在研项目阿尔茨海默病创新药BrAD-R13近日获得美国FDA临床试验默示许可。该款新药是全球首个获批进入临床试验的小分子TrkB受体激动剂,拟用于治疗轻中度阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病(以下简称AD)是全世界老年痴呆的主要原因,据统计,2018年全球AD患者约为5000万人,带来的医疗卫生支出超过1万亿美元。AD的病理特征在于脑内β-淀粉样蛋白(以下简称Aβ)的沉积以及微管相关蛋白Tau的过度磷酸化。

目前,已上市的药物主要基于基底前脑神经元丧失和胆碱乙酰转移酶消耗导致的乙酰胆碱神经递质减少这一病理过程开发,分为胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂两类。然而这些药物只能部分缓解症状,并不能有效地延缓或阻止病程的发展,并且无法影响AD主要神经病理学标志,即老年斑和神经原纤维缠结。

淀粉样蛋白假说在历史上占据了AD病理学的主导地位,近十年来以辉瑞、礼来领衔的诸多药企试图开发Aß抗体、分泌酶抑制剂等靶向淀粉样蛋白的AD药物,然而大部分止步临床,其余在研药物前途不明,至今没有药物成功上市。

  针对现有上市药物疗效欠缺,传统Aß、tau靶点无成功新药这一现状,结合近年来对AD发病机制的进一步研究提示AD新药开发转向新的方向。

  脑源性神经营养因子(BDNF)是一种可以调节神经元发育、分化和存活的神经营养因子,其通过TrkB受体发挥神经调节作用。已有文献证明,BDNF通过TrkB受体激活下游信号通路进而增加痴呆模型动物的学习和记忆能力,显示出对AD发病机制的抑制作用。然而,几项临床试验结果显示BDNF递送不良和体内半衰期短,难以成药。为了寻找可以模拟BDNF的TrkB受体激动剂,博芮健科学顾问叶克强教授研发团队采用了细胞生存交叉筛选的方式,发现7,8-二羟基黄酮(7,8-DHF)可以特异性结合TrkB受体细胞外结构域,选择性地激活TrkB受体,并以TrkB依赖的方式诱导BDNF样生理功能,例如增强学习和记忆,以及啮齿动物的抗应激或抗抑郁样作用。另外,7,8-DHF还抑制BACE1(β-分泌酶)表达并降低Aβ40和Aβ42的水平。数十项独立的研究支持7, 8-DHF可以模拟BDNF在许多动物模型中产生神经调节作用,且重复多次给药结果显示没有明显毒性,表明了其具有作为治疗AD等CNS疾病新型口服药物的潜力。但是,7,8-DHF口服进体内后,很快被代谢成二相代谢物排出体外,生物利用度和脑组织暴露水平都比较低。

  博芮健制药通过化合物结构优化,得到候选药物BrAD-R13,明显改善了生物利用度和脑组织暴露水平。药效试验表明,AD模型小鼠长期口服BrAD-R13可激活脑内TrkB及其下游信号通路,产生包括减少突触丢失和改善电生理等神经保护作用,同时与AD相关的biomarker(AβTau等)也都有所降低,最终在行为学检测中表现出学习与记忆能力的提升。研究结果表明,BrAD-R13及其活性代谢产物可以模拟BDNF的生理作用,并改善AD模型小鼠的突触功能障碍和认知缺陷。长期口服给予BrAD-R13将以剂量依赖性方式在5XFAD小鼠中发挥治疗作用,BrAD-R13有望成为一种能够延缓疾病进程和保护神经的新型AD药物。

  博芮健制药的BrAD-R13项目推进采用张江新药研发企业推崇的VIC的模式,即VC(风险投资)+IP(知识产权)+CRO(研发服务外包)三位一体。博芮健公司严格遵守药物专利引进的国际规范,与美国Emory大学(叶克强教授所在单位)OTT(技术转移办公室)签订专利授权协议,获得BrAD-R13及其相关化合物的独家全球专利使用权。在后续的研发过程中,博芮健公司委托药明康德(WuXi AppTec)完成药物合成、制剂开发、临床前研究和注册申报的一体化服务,并整合上海医工院、安评中心(益诺思)等CRO资源共同推进研发工作。作为一个创新药,博芮健制药以惊人的效率在短短20个月完成所有临床前研究并完成申报材料撰写和eCTD递交,完成向美国FDA的IND申报并顺利获得临床试验默示许可。

  博芮健制药投资人张捷表示,BrAD-R13是AD领域的first-in-class型新药,有望成为AD新药研发领域的明星药物,其顺利获得美国FDA的临床试验默示许可,不仅是博芮健制药公司发展中里程碑式的事件,更为AD疾病的有效治疗带来了曙光。接下来博芮健将继续推进中美双报的创新药开发模式,启动BrAD-R13的海外一期临床试验,并继续申报中国NMPA临床研究;此外还将丰富研发管线,将BrAD-R13拓展到CNS领域多种其他适应症以期更快上市,并同时启动另外几个创新药物的临床前研究工作。(章志宏)